09. Kronično vnetje in staranje: kaj pomeni inflammaging?

Kdaj vnetje pomaga in kdaj škoduje

Akutno vnetje nastane na primer pri okužbi ali poškodbi. Na prizadeto mesto prihajajo obrambne celice, spreminjata se prekrvitev in prepustnost žil. Posledice so lahko rdečina, toplota, oteklina, bolečina in začasno omejeno delovanje. Po odstranitvi dražljaja naj bi se odziv nadzorovano končal, tkivo pa obnovilo.

Kronično vnetje nastane, ko dražljaj vztraja, se poškodbe ponavljajo ali zaključevanje vnetnega odziva ne deluje pravilno. Ni nujno povezano z vročino ali izrazito bolečino. Lahko ostane lokalno ali vpliva na celoten organizem. Povzročajo ga lahko vztrajajoče okužbe, avtoimunske bolezni, presnovne motnje, dražeče snovi in poškodbe tkiva brez okužbe. [7]

Pri delu ljudi se med staranjem razvije dolgotrajna vnetna aktivnost nizke stopnje, imenovana inflammaging. Povezana je s spremembami imunosti, kopičenjem celičnih poškodb, okoljem in življenjskim slogom. Ne gre za samostojno diagnozo ali nujno enak potek pri vseh ljudeh. Primerjave populacij kažejo, da je povezava med starostjo in vnetnimi kazalniki odvisna tudi od življenjskih razmer. [1] [6] [7]

Kje nastaja kronično vnetje

Črevesje in žile so lahko pomembna mesta vnetja. Vendar njegovega izvora pri vsakem človeku ne moremo samodejno iskati samo v enem organu. Glede na simptome in izvide se pri pregledu upoštevajo različne možnosti:

• Ustna votlina in zobovje. Vnetje dlesni in obzobnih tkiv ali nezdravljeno zobno žarišče lahko dolgotrajno obremenjujejo organizem.
• Črevesje. Vnetne črevesne bolezni, celiakija in nekatere okužbe aktivirajo imunost. Pri določenih boleznih se pridružita okvara črevesne pregrade in stik z mikrobnimi sestavinami. Samo napenjanje ne določa vzroka ali obsega vnetja.
• Visceralna maščoba in presnovne motnje. Maščevje okoli notranjih organov je presnovno aktivno. Njegov presežek, inzulinska rezistenca in presnovno pogojena bolezen jeter lahko spodbujajo vnetje nizke stopnje.
• Žilna stena. Pri aterosklerozi se vnetje razvija v povezavi z zadrževanjem lipoproteinskih delcev, ki vsebujejo apoB, in nadaljnjim imunskim odzivom. Skrb za žile zato vključuje tudi krvne maščobe, tlak, glukozo in kajenje.
• Druga tkiva in bolezni. Kronične rane, nekatere pljučne bolezni, vztrajajoče okužbe, avtoimunske bolezni in ponavljajoče se poškodbe tkiv zahtevajo svoj diagnostični in terapevtski pristop. [5] [7] [9]

Vnetni mediatorji z enega mesta lahko po krvi vplivajo na oddaljene organe. Jetra se na primer odzovejo s povečano tvorbo CRP. Sistemski vnetni odziv lahko tako nastane tudi brez širjenja okužbe po vsem telesu. Kajenje, premalo gibanja, motnje spanja in dolgotrajna presnovna obremenitev lahko k temu dodatno prispevajo. [2] [7]

Mikrocirkulacija in pogoji za obnovo tkiv

Mikrocirkulacija je krvni obtok v najmanjših žilah, kjer se med krvjo in tkivi izmenjujejo kisik, hranila in presnovki. Za zdravje celic ni pomemben le dotok krvi v organ, temveč tudi njena razporeditev v drobnih žilah in možnost, da snovi dosežejo celice.

Na začetku akutnega vnetja se pretok krvi pogosto poveča. Razširjene žile pomagajo dovajati obrambne celice in potrebne snovi. Pri izrazitem ali vztrajajočem vnetju pa lahko povečana prepustnost žil, oteklina in motnje žilne notranje obloge otežijo oskrbo tkiva. Poveča se tudi razdalja, ki jo mora kisik prepotovati od kapilare do celice. Vnetje zato ne pomeni vedno slabšega pretoka; pomembni so njegova faza, obseg in prizadeto tkivo. [11]

Ishemija pomeni nezadostno prekrvitev, hipoksija pa pomanjkanje kisika. Slaba prekrvitev lahko poškoduje celice in sproži vnetje. Vnetje lahko v določenih okoliščinah prekrvitev še poslabša. Ob pomanjkanju kisika in nezadostnem odvajanju presnovkov se lahko spremeni tudi lokalni pH. Takšno zakisanje tkiva je treba razlikovati od sistemske acidoze krvi; pH urina ne kaže pH določenega vnetega tkiva. [11]

Reaktivne kisikove zvrsti, torej kemično aktivne molekule, ki izvirajo iz kisika, sodelujejo pri obrambi in celičnem signaliziranju. Ko njihova tvorba preseže uravnalne in zaščitne sposobnosti celice, nastane oksidativni stres, ki lahko poškoduje membrane, beljakovine in DNK. Vnetje, hipoksija in oksidativne poškodbe se lahko medsebojno krepijo. Povečajo se potrebe po popravljanju in nadomeščanju poškodovanih celic; nekatere odmrejo, druge preidejo v senescenco. Regeneracija potrebuje ustrezne pogoje in odstranitev vzroka poškodb. [3] [7] [11]

Kako se vnetje povezuje s staranjem celic

Senescentne celice se prenehajo deliti, vendar ostanejo presnovno aktivne. Nekatere sproščajo mešanico vnetnih in drugih signalnih snovi, imenovano SASP. Ti signali lahko vplivajo na sosednje celice in ob dolgotrajnem kopičenju prispevajo k neugodnim razmeram v tkivu. Senescenca ima tudi zaščitne vloge, na primer omejuje razmnoževanje poškodovanih celic. [3]

Drug preučevani mehanizem je inflamasom NLRP3, del prirojene imunosti, ki se odziva na določene signale nevarnosti in poškodb. Poskusi na miših so pokazali njegovo vlogo pri vnetju in upadu funkcij med staranjem. Ti rezultati pomagajo razumeti mehanizem, sami zase pa še ne določajo zdravljenja zdravega človeka. [4]

Kronično vnetje in celično staranje se torej lahko medsebojno spodbujata. Njun pomen se ocenjuje skupaj z delovanjem organov, presnovnim zdravjem, telesno zmogljivostjo in konkretnimi boleznimi. En sam krvni test ne zajame hitrosti staranja celotnega organizma. [1] [6] [7]

Povezani članek: 06 – Senescentne celice in senolitiki.

Kaj pokažejo CRP, hs-CRP in sedimentacija

CRP in hs-CRP merita isto beljakovino. Razlika je v občutljivosti metode. Običajni CRP se uporablja predvsem pri ocenjevanju vnetnega odziva in njegovega poteka. Visokoobčutljivi hs-CRP natančneje razlikuje nizke koncentracije, kar je koristno pri dopolnjevanju ocene srčno-žilnega tveganja. [2] [8] [9]

Pri vnetju se lahko povečajo fibrinogen in druge plazemske beljakovine, ki spodbujajo agregacijo oziroma zlepljanje eritrocitov. To lahko pospeši sedimentacijo. Nanjo pa vplivajo tudi druge okoliščine in praviloma se spreminja počasneje kot CRP. Sedimentacija ni neposredna meritev viskoznosti krvi ali mikrocirkulacije. Pri oceni pretočnih lastnosti krvi je treba upoštevati tudi hematokrit, deformabilnost eritrocitov in druge lastnosti. [10]

Normalen CRP ne izključuje vsakega lokalnega ali kroničnega vnetja. Povišan feritin ne pomeni nujno samo presežka železa. Preiskave se zato izbirajo glede na simptome in konkretno vprašanje; vsi našteti testi niso potrebni pri vsakem človeku. [2] [10] [15] [16]

Ali CRP pod 10 zadostuje?

Laboratorijska referenčna meja in ugoden dolgoročni profil tveganja nista isto. Zgornja meja običajnega CRP je lahko glede na laboratorij in metodo na primer okoli 5 ali 10 mg/l. Rezultat pod 10 mg/l zato ne pomeni samodejno optimalne vnetne aktivnosti. Hkrati sama številka brez okoliščin ne pove, kakšno zdravljenje je potrebno. [2] [8]

Pri hs-CRP se pri klinično stabilnih ljudeh tradicionalno uporabljajo naslednje orientacijske kategorije relativnega srčno-žilnega tveganja: [8]

Smernice ACC/AHA iz leta 2019 navajajo hs-CRP od 2 mg/l kot enega od dejavnikov, ki lahko povečajo ocenjeno srčno-žilno tveganje. To ni samostojna diagnoza ali univerzalna meja za uvedbo zdravila. Pomembni so tudi krvni tlak, lipidi, sladkorna bolezen, kajenje, starost in že prisotna bolezen. Nizek hs-CRP ne izniči tveganja zaradi teh dejavnikov. [9]

Vrednost 0,3 mg/l je nizka, vendar ni določena kot obvezen cilj za vse. Ni dokazano, da samo znižanje z 0,7 na 0,3 mg/l določenemu človeku podaljša življenje. Pri povišanem rezultatu sta pomembna njegov potek in ponovitev meritve v stabilnem stanju brez akutne okužbe; izvid lahko začasno spremenita tudi poškodba ali velika telesna obremenitev. [2] [8]

Pazite na enote: 0,3 mg/dl = 3 mg/l, medtem ko 0,03 mg/dl = 0,3 mg/l. Razlika je desetkratna. Za zdravje je ugodno, da nepotrebna dolgotrajna vnetna aktivnost popusti in da organizem ohrani učinkovito obrambo. Cilj zato ni laboratorijska ničla, temveč odstranitev škodljivih dražljajev in boljše delovanje tkiv.

Kako vplivati na vzroke in podpreti regeneracijo

Najpomembnejši je pristop glede na vzrok. Vnetno zobno žarišče potrebuje zobozdravstveno oskrbo, aktivna črevesna ali avtoimunska bolezen učinkovito zdravljenje, presnovna obremenitev pa prilagoditev navad in obravnavo pridruženih motenj. Zniževanje laboratorijske številke brez razumevanja okoliščin lahko spregleda bistveno težavo.

1. Iskati izvor glede na težave. Ob vztrajajočih odstopanjih ali simptomih se o možnih vzrokih pogovorite z zdravnikom. Obravnava lahko vključuje pregled zobovja, črevesnih težav, ran ali konkretne kronične bolezni.
2. Zmanjševati presežek visceralne maščobe in ohranjati mišice. Pri prekomerni teži so smiselni postopno uravnavanje teže, primerna prehrana in vadba za moč. Sladkorno bolezen in druge presnovne motnje je treba hkrati zdraviti.
3. Podpirati žile z rednim gibanjem. Hojo ali drugo aerobno aktivnost kombinirajte z vadbo za moč glede na zdravstveno stanje in prekinjajte dolgotrajno sedenje. Pri slabi prekrvitvi, izraziti oteklini ali rani, ki se ne celi, je najprej treba razjasniti vzrok.
4. Poskrbeti za prehrano in spanje. Prednost dajte večinoma minimalno predelanim živilom, dovolj beljakovinam, primernim maščobam in vlakninam glede na toleranco. Pri črevesni bolezni prehrano prilagodite diagnozi. Skrbite za reden spanec in obravnavo morebitne spalne apneje.
5. Omejiti ponavljajoče se poškodovanje. Ne kadite, izogibajte se škodljivim vplivom in pri dolgotrajnih preobremenitvah poskrbite za okrevanje. Krvni tlak in lipide obravnavajte tudi, kadar je CRP nizek.
6. Spremljati rezultat skozi čas. Ocenjujte simptome, zmogljivost, potek zdravljene bolezni in po potrebi ponovljene laboratorijske izvide. Padec CRP je koristna informacija, vendar sam še ne potrjuje odstranitve vzroka. [2] [7] [9]

Kdaj pomagajo protivnetna zdravila

Nesteroidna protivnetna zdravila, na primer ibuprofen, zavirajo tvorbo prostaglandinov in lajšajo bolečino, vročino ali vnetne znake. Njihovo delovanje ni enako ciljnemu imunosupresivnemu zdravljenju in ne odstrani nujno vzroka bolezni. Povzročijo lahko poškodbe prebavil in krvavitve, poslabšajo ledvično delovanje, zadrževanje tekočine ali krvni tlak. Nekatera povečajo tudi tveganje srčno-žilnih dogodkov. Nevarnost krvavitve je večja v kombinaciji z antikoagulanti. Za preventivno zniževanje CRP se jih ne jemlje na lastno pest. [14]

Pri avtoimunskih in drugih vnetnih boleznih lahko kortikosteroidi, imunomodulatorna ali biološka zdravila preprečijo nepopravljive poškodbe organov. Prilagoditev življenjskega sloga in potrebno zdravljenje se dopolnjujeta; ustrezen pristop je odvisen od diagnoze ter razmerja med koristmi in tveganji.

Pomen določene vnetne poti pri žilni bolezni je pokazala študija CANTOS. Pri izbranih bolnikih po infarktu s povišanim hs-CRP je kanakinumab v enem od preučevanih odmerkov zmanjšal pojavnost nadaljnjih srčno-žilnih dogodkov. Hkrati se je povečalo tveganje smrtnih okužb, pomembnega zmanjšanja skupne umrljivosti pa niso dokazali. Rezultat podpira ciljano protivnetno zdravljenje v določeni klinični situaciji, ne upravičuje pa splošnega zaviranja imunosti za podaljševanje življenja. [5]

Fotobiomodulacija pri vnetju in regeneraciji

Fotobiomodulacija uporablja svetlobo izbranih valovnih dolžin, najpogosteje rdečo ali bližnjo infrardečo. Ob ustreznih parametrih lahko vpliva na mitohondrijsko in redoks signaliziranje, tvorbo vnetnih mediatorjev ter obnovo tkiva. Med preučevanimi mehanizmi sta vpliv na mitohondrijsko citokrom c oksidazo in signaliziranje dušikovega oksida. Odziv je odvisen od stanja tkiva, valovne dolžine, odmerka in načina uporabe. [12]

Pri lokalni uporabi lahko PBM dopolnjuje zdravljenje izbranih težav. Majhna s placebom nadzorovana študija pri sedmih bolnikih z obojestranskim vnetjem Ahilove tetive je na primer preučevala spremembe prostaglandina E2 okoli tetive. Takšna meritev kaže možnost vplivanja na lokalni vnetni odziv z določenim protokolom. Pričakovano korist je treba vedno povezati z zdravljeno težavo in uporabljenimi parametri. [13]

Preučujejo tudi oddaljene in sistemske učinke fotobiomodulacije. Lokalno obsevanje, paneli za celo telo in uporaba v predelu nosu ali zapestja pa so različni postopki. Dokazov za enega ne moremo samodejno prenesti na druge. Za trditev, da določena naprava zanesljivo zmanjšuje sistemsko vnetje ali podaljšuje življenje, so potrebni ustrezni klinični podatki. [12]

Ob ustrezni indikaciji lahko PBM dopolnjuje skrb za regeneracijo. Ne nadomesti pa odstranitve infekcijskega žarišča, zdravljenja hude ishemije ali potrebnega zdravljenja vnetne bolezni. Večji odmerek svetlobe ne pomeni samodejno večjega učinka. [12] [13]

Pogosto zastavljena vprašanja